Tolerancia central

La tolerancia central, también conocida como selección negativa, es el proceso de eliminar cualquier linfocito T o B en desarrollo que sea reactivo a sí mismo.[1] Mediante la eliminación de los linfocitos autorreactivos, la tolerancia asegura que el sistema inmunitario no ataque los péptidos propios.[2] La maduración de los linfocitos (y la tolerancia central) se produce en los órganos linfoides primarios, como la médula ósea y el timo. En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea y las células T maduran en el timo.[1]

La tolerancia central no es perfecta, por lo que la tolerancia periférica existe como un mecanismo secundario para garantizar que las células T y B no sean autorreactivas una vez que abandonan los órganos linfoides primarios.[3] La tolerancia periférica es distinta de la tolerancia central en que ocurre una vez que las células inmunes en desarrollo salen de los órganos linfoides primarios (el timo y la médula ósea), antes de su exportación a la periferia.[1]

Función de tolerancia central

La tolerancia central es esencial para el funcionamiento adecuado de las células inmunes porque ayuda a garantizar que las células B y las células T maduras no reconozcan los antígenos propios como microbios extraños.[2] Más específicamente, la tolerancia central es necesaria porque los receptores de células T (TCR) y los receptores de células B (BCR) son producidos por las células mediante un reordenamiento somático aleatorio.[1] Este proceso, conocido como recombinación V (D) J, es importante porque aumenta la diversidad de receptores, lo que aumenta la probabilidad de que las células B y las células T tengan receptores para antígenos nuevos.[1] La diversidad de unión se produce durante la recombinación y sirve para aumentar aún más la diversidad de BCR y TCR.[1] La producción de TCR aleatorios y BCR es un método importante de defensa contra los microbios debido a su alta tasa de mutación. Este proceso también juega un papel importante en la promoción de la supervivencia de una especie porque habrá una variedad de reordenamiento de receptores dentro de una especie, lo que significa que hay una posibilidad muy alta de que al menos un miembro de la especie tenga receptores para un antígeno nuevo.[1]

Si bien el proceso de recombinación somática es esencial para una defensa inmune exitosa, puede conducir a la autorreactividad. Por ejemplo, la falta de RAG1/2 funcional, enzimas necesarias para la recombinación somática, se ha relacionado con el desarrollo de citopenias inmunes en las que se producen anticuerpos contra las células sanguíneas del paciente.[4] Debido a la naturaleza de una recombinación aleatoria de receptores, se producirán algunos BCR y TCR que reconocen los antígenos propios como extraños.[2] Esto es problemático ya que estas células B y T, si se activan, montarían un ataque del sistema inmune contra sí mismos si no son destruidas o inactivadas por los mecanismos de tolerancia central.[2] Por lo tanto, sin tolerancia central, el sistema inmunitario podría atacarse a sí mismo, lo que no es sostenible y podría provocar un trastorno autoinmune.[2][3]

Mecanismos de tolerancia central

El resultado final de la tolerancia es una población de linfocitos que no son reactivos a los autoantígenos, pero que pueden reconocer antígenos extraños, no propios dependiendo del receptor dispuesto aleatoriamente. [2] Es importante destacar que los linfocitos solo pueden desarrollar tolerancia hacia los antígenos que están presentes en la médula ósea (para las células B) y el timo (para las células T).

Esta figura representa el proceso de selección de células B en la médula ósea.

Tolerancia a las células B

Las células B inmaduras en la médula ósea se someten a una selección negativa cuando se unen a péptidos propios.[2]

Los receptores de células B que funcionan correctamente reconocen proteínas moleculares asociadas a antígenos o patógenos no propios (PAMP).[1]

Principales resultados de la autorreactividad de BCR[1][2]

  1. Apoptosis (deleción clonal)
  2. Edición del receptor: la célula B autorreactiva cambia la especificidad al reorganizar los genes y desarrolla un nuevo BCR que no responde a sí mismo. Este proceso le da a la célula B la oportunidad de editar el BCR antes de que se señale a la apoptosa o se vuelva anérgico.
  3. Inducción de anergia (un estado de no reactividad)
Esta figura representa el proceso de selección positiva para las células T.

Tolerancia de células T

La tolerancia central de las células T ocurre en el timo.[1] Las células T se someten a una selección positiva y negativa.[2]

Los receptores de células T deben tener la capacidad de reconocer moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) con péptido no propio unido.[1]

Pasos de tolerancia de células T [2][5]

  1. Durante la selección positiva, se verifica la capacidad de las células T para unir complejos péptido-MHC con afinidad. Si la célula T no puede unirse al complejo MHC clase I o MHC clase II, no recibe señales de supervivencia, por lo que muere por apoptosis. Los receptores de células T con suficiente afinidad por los complejos péptido-MHC se seleccionan para la supervivencia.
    • Dependiendo de si la célula T se une a MHC I o II, se convertirá en una célula T CD8+ o CD4+, respectivamente.
    • La selección positiva ocurre en la corteza tímica con la ayuda de células epiteliales tímicas que contienen moléculas de MHC I y MHC II de superficie.
      Esta figura representa el proceso de selección negativa para las células T.
  2. Durante la selección negativa, se prueba la afinidad de las células T por sí mismas. Si se unen a un péptido propio, se señalan a la apoptosa (proceso de deleción clonal).
    • Las células epiteliales tímicas muestran el antígeno propio de las células T para evaluar su afinidad por sí mismas.
    • Los reguladores transcripcionales AIRE y Fezf2 juegan un papel importante en la expresión de antígenos de tejido propio en las células epiteliales tímicas del timo.
    • La selección negativa ocurre en la unión cortico-medular y en la médula tímica.
  3. Las células T que no se unen, pero reconocen los complejos antígeno/MHC, y son CD4+ o CD8+, migran a los órganos linfoides secundarios como células T maduras e ingenuas.

Las células T reguladoras son otro tipo de células T que maduran en el timo. La selección de células T reg se produce en la médula tímica y se acompaña de la transcripción de Foxp3. Las células T son importantes para regular la autoinmunidad al suprimir el sistema inmune cuando no debería estar activo.[6]

Leyenda para las figuras de selección de células T.

Enfermedades genéticas causadas por defectos en la tolerancia central

Los defectos genéticos en la tolerancia central pueden conducir a la autoinmunidad.

  • El síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I es causado por mutaciones en el gen humano AIRE. Esto conduce a una falta de expresión de antígenos periféricos en el timo y, por lo tanto, a una falta de selección negativa hacia proteínas periféricas clave como la insulina.[7][8] Se producen múltiples síntomas autoinmunes.

Historia de tolerancia central

El primer uso de la tolerancia central fue por Ray Owen en 1945 cuando notó que el ganado gemelo dicigótico no producía anticuerpos cuando uno de los gemelos era inyectado con la sangre de los demás.[9] Sus hallazgos fueron confirmados por experimentos posteriores de Hasek y Billingham.[9] Los resultados fueron explicados por la hipótesis de selección clonal de Buret.[10] Burnet y Medawar ganaron el Premio Nobel en 1960 por su trabajo en explicar cómo funcionaba la tolerancia inmune.[10][11]

Véase también

Referencias
  1. Owen, Judith A; Punt, Jenni; Stranford, Sharon A; Jones, Patricia P; Kuby, Janis (2013). Kuby immunology (7th edición). New York: W.H. Freeman. ISBN 978-1-4292-1919-8. OCLC 820117219.
  2. «Immunological tolerance and autoimmunity». Internal and Emergency Medicine 1 (3): 187-96. 2006. PMID 17120464. doi:10.1007/bf02934736.
  3. Janeway, Charles (2011). Immunobiology 5: The Immune System in Health and Disease (5th edición). New York: Garland. ISBN 978-0-8153-3642-6. OCLC 45708106.
  4. «Autoimmunity due to RAG deficiency and estimated disease incidence in RAG1/2 mutations». The Journal of Allergy and Clinical Immunology 133 (3): 880-2.e10. March 2014. PMC 4107635. PMID 24472623. doi:10.1016/j.jaci.2013.11.038.
  5. «The thymus and central tolerance». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 356 (1409): 609-16. May 2001. PMC 1088448. PMID 11375064. doi:10.1098/rstb.2001.0846.
  6. «Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells». Nature 441 (7090): 235-8. May 2006. PMID 16648838. doi:10.1038/nature04753.
  7. «Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein». Science 298 (5597): 1395-401. November 2002. PMID 12376594. doi:10.1126/science.1075958.
  8. «Aire regulates negative selection of organ-specific T cells». Nature Immunology 4 (4): 350-4. April 2003. PMID 12612579. doi:10.1038/ni906.
  9. «Historical overview of immunological tolerance». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 4 (4): a006908. April 2012. PMC 3312674. PMID 22395097. doi:10.1101/cshperspect.a006908.
  10. «Immunological tolerance 50 years after the Burnet Nobel Prize». Immunology and Cell Biology 89 (1): 14-5. January 2011. PMID 21209621. doi:10.1038/icb.2010.138.
  11. «The curious case of the 1960 Nobel Prize to Burnet and Medawar». Immunology 147 (3): 269-74. March 2016. PMC 4754613. PMID 26790994. doi:10.1111/imm.12558.
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