Inflamasoma

El inflamasoma es un complejo multiproteico formado por la caspasa 1, PYCARD, una NALP y en ocasiones una caspasa 5 u 11. La composici贸n exacta del inflamasoma depende del activador que inicia el ensamblaje del inflamasoma. Por ejemplo, el dsRNA (ARN bicatenario) desencadena un determinado tipo de composici贸n, mientras que el asbesto da como resultado una variante distinta. El inflamasoma promueve la maduraci贸n de citocinas proinflamatorias como la interleucina 1-尾 e interleucina 18.[1]

El inflamosoma

El inflamasoma es responsable de la activaci贸n de los procesos inflamatorios,[2] y se ha demostrado que induce la piroptosis celular, un proceso de muerte programada distinto a la apoptosis.[3]


Mecanismos fisiopatol贸gicos

Durante la infecci贸n, una de las primeras formas de defensa establecidas por el sistema inmunitario innato consiste en un grupo de receptores de reconocimiento de patrones moleculares que reconocen las estructuras moleculares expresadas por pat贸genos invasores. Estos receptores pueden estar situados en la membrana celular, por ejemplo los receptores de tipo Toll (TLR) y los receptores de lectina de tipo C (CLR); tambi茅n pueden encontrarse en el citoplasma, por ejemplo los receptores de tipo NOD (NLR) y los receptores de helicasa de tipo RIG (RLR).

En 2002, Martinon[4] demostr贸 que un subconjunto de NLRs llamado NLRP1 era capaz de ensamblarlo y oligomerizarlo en una estructura activadora de la cascada de la Caspasa 1, conduciendo as铆 a la producci贸n de citoquinas pro-inflamatorias (notablemente IL-1尾 e IL-18). Esta estructura oligom茅rica se llamaba "inflamosoma". Desde entonces, se han descubierto varios otros inflamosomas, dos de las cuales tambi茅n se forman a partir de la NLR (NLRP3 y NLRC4).

M谩s recientemente, Hornung[5] ha identificado un inflamosoma de la familia de las PYHIN (pirina y prote铆na que contiene un dominio HIN) llamado AIM2 (para ausentes en el melanoma 2) que se une a la detecci贸n de ADN extra帽o de doble cadena (dsDNA) en el citoplasma y NF-kB activo, que tiene un papel crucial en infecciones bacterianas y virales.

Cascada Inflamatoria

Paralelamente al apoptosoma, que activa la cascada apopt贸tica, el inflamosoma activa la cascada inflamatoria. Una vez activo, el inflamosoma se une a la pro-caspasa 1 (precursor de la caspasa 1) a trav茅s de su dominio CARD (dominio de reclutamiento de la caspasa) o a trav茅s de la CARD de la prote铆na adaptativa ASC que se une a ella durante la formaci贸n del inflammasoma. En su forma completa, el inflammasoma pone en contacto muchas mol茅culas pro-caspasa 1 e induce su divisi贸n autom谩tica en subunidades de p20 y p10. Caspase 1 es entonces ensamblado en su forma activa que consiste en dos heterod铆meros cada uno con una subunidad p20 y p10. Una vez activo, se activa:

  • La divisi贸n de pro-IL-1尾 en IL-1尾 ;
  • Escisi贸n de pro-IL-18 a IL-18 para inducir la secreci贸n de IFN-纬 y la activaci贸n de los linfocitos NK;
  • Escisi贸n e inactivaci贸n de IL-33;
  • Fragmentaci贸n del ADN y formaci贸n de poros celulares;
  • Inhibici贸n de las enzimas glicol铆ticas;
  • La acci贸n de la bios铆ntesis de l铆pidos;
  • La secreci贸n de mediadores de reparaci贸n de tejidos como pro-IL-1伪.

Referencias
  1. Martinon F, Burns K, Tschopp J (2002). 芦The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta.禄. Mol Cell 10 (2): 417-26. PMID 12191486. doi:10.1016/S1097-2765(02)00599-3.
  2. Mariathasan S, Newton K, Monack D, Vucic D, French D, Lee W, Roose-Girma M, Erickson S, Dixit V (2004). 芦Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf禄. Nature 430 (6996): 213-8. PMID 15190255. doi:10.1038/nature02664.
  3. Susan L. Fink and Brad T. Cookson (2005). 芦Apoptosis, Pyroptosis, and Necrosis: Mechanistic Description of Dead and Dying Eukaryotic Cells禄. Infection and Immunity 73 (4): 1907-1916. PMC 1087413. PMID 15784530. doi:10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005.
  4. Martinon, Fabio; Burns, Kimberly; Tschopp, J眉rg (2002-8). 芦The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta禄. Molecular Cell 10 (2): 417-426. ISSN 1097-2765. PMID 12191486. doi:10.1016/s1097-2765(02)00599-3. Consultado el 22 de octubre de 2019.
  5. Hornung, Veit; Ablasser, Andrea; Charrel-Dennis, Marie; Bauernfeind, Franz; Horvath, Gabor; Caffrey, Daniel R.; Latz, Eicke; Fitzgerald, Katherine A. (26 de marzo de 2009). 芦AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1 activating inflammasome with ASC禄. Nature 458 (7237): 514-518. ISSN 0028-0836. PMC 2726264. PMID 19158675. doi:10.1038/nature07725. Consultado el 22 de octubre de 2019.
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